Bloomberg Opinión — Dos de las mayores historias de la medicina de este año (la llegada de los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad de Alzheimer y las asombrosas transformaciones que han hecho posibles los nuevos fármacos para perder peso) tienen algo en común: Eli Lilly & Co.
Para finales de 2023, se espera que la empresa de Indianápolis obtenga el visto bueno de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) tanto para su tratamiento del Alzheimer dirigido al amiloide, donanemab, como para el fármaco contra la obesidad tirzepatida, que ya comercializa para la diabetes con el nombre de Mounjaro. Ambos representan oportunidades multimillonarias para Lilly y han impulsado al alza las acciones de la empresa. Hace una década, ni siquiera figuraba entre las 10 primeras empresas farmacéuticas por su capitalización bursátil; hoy, a menudo encabeza el pelotón.
Para comprender la transformación de la I+D de Lilly y cómo puede aprovechar esos éxitos, hablé con Daniel Skovronsky, director científico y médico de la empresa y presidente de los Laboratorios de Investigación Lilly. Skovronsky llegó a la empresa con sede en Indianpolis a través de la adquisición en 2010 de Avid Radiopharmaceuticals, que había fundado para desarrollar un escáner PET que pudiera detectar las placas amiloides en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. Ahora, tiene que dirigir la empresa a través de algo casi tan difícil como el fracaso: el éxito.
LJ: Lilly se encuentra en medio de una carrera asombrosamente exitosa. Pero los que seguimos el sector recordamos cuando la organización de investigación de la empresa luchaba realmente por compensar las grandes pérdidas de patentes; de hecho, de eso no hace ni una década. Las cosas iban tan mal que el CEO de entonces no cobraba nada y vinculaba las primas de los empleados a los resultados de I+D. Te incorporaste a la empresa durante ese periodo tan difícil. ¿Qué hizo que las cosas cambiaran?
DS: Estábamos casi en un círculo vicioso de escasa productividad. Tuvimos que reinventarnos. Recuerdo un momento en el que el [antiguo] director general John C. Lechleiter dijo: “Estos son algunos de los problemas: La elección de en qué trabajar no ha sido buena; y luego, cuando trabajamos en ello, somos más lentos que los demás; y luego, cuando terminamos, no funciona. Son cosas que tenemos que arreglar”. Que es como casi todo lo que hay en I+D.
Parte de nuestro pensamiento era cómo ir rápido pero seguir generando datos adecuados para respaldar unos índices de éxito razonables. Los porcentajes de fracaso de la fase 3 superaban en un momento dado el 50%, creo que éramos como el 60 o el 70%, debería ser que el 60 o el 70% tuvieran éxito.
Cambiar nuestra mentalidad para decir que el principio unificador aquí es la velocidad ha supuesto una gran diferencia. Intentamos pasar de un modelo de tirón comercial (en qué deberíamos trabajar en función de dónde es más fuerte la presencia comercial) a un modelo de empuje científico, o en qué deberíamos trabajar porque la ciencia está irrumpiendo y tiene muy buena pinta. Se trata de un cambio muy importante. Y luego un mayor nivel de rigor en los procesos de toma de decisiones. Siempre es tentador decir: si esto funciona, será una oportunidad comercial muy, muy grande. Hagámoslo, aunque sólo tenga un 5% de posibilidades de éxito. Por supuesto, cuando decimos que tiene un 5% de posibilidades de éxito, probablemente no deberíamos engañarnos: en realidad, probablemente se acerque a cero. No podemos dedicarnos al negocio de la lotería. Tenemos que dedicarnos a la ciencia sólida.
¿Qué aspecto tenía eso en la práctica para negocios principales?
Estábamos comprometidos con la enfermedad de Alzheimer. Pero literalmente ideamos una estrategia, que denominé Alzheimer 2.0, porque sentí que necesitábamos reiniciar o refrescar nuestra forma de proceder con el Alzheimer. Parte de esa estrategia consistía en que era imperativo encontrar una forma de realizar ensayos clínicos de fase 2 en la enfermedad de Alzheimer que nos dieran resultados que pudieran reproducirse en la fase 3. Se trataba de un enfoque intensivo en biomarcadores.
Se trataba de un enfoque intensivo en biomarcadores. Y sigue siendo el único ejemplo de reproducción en la enfermedad de Alzheimer, en el que alguien tuvo algo positivo en la fase dos y luego lo tuvo en la fase 3, lo cual es una locura, después de décadas de empresas trabajando en fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer.
En la diabetes, se trataba de ir más allá del control de la glucosa. Ahora suena obvio, pero en aquella época, el control de la glucosa era la métrica clave por la que se aprobaban los medicamentos y por la que competían entre sí. Dijimos: ¿en qué somos realmente buenos? Somos realmente buenos en insulina y somos realmente buenos en incretinas, trabajemos en la ciencia y veamos si podemos hacer incretinas radicalmente mejores [fármacos como Mounjaro que imitan a las hormonas naturales] o insulina radicalmente mejor, de modo que puedan tener beneficios muy diferentes para los pacientes. Así que recuerdo reuniones difíciles en las que decidimos (es difícil de creer), pero cuando analizamos las cuatro áreas terapéuticas de entonces, lo que más nos preocupaba era nuestro futuro en la diabetes.
Así que reiniciamos nuestra estrategia en diabetes y dijimos que esos eran nuestros dos pilares principales. Hemos hecho grandes progresos con las incretinas. El progreso con las insulinas ha sido más lento. Quizá lo consigamos con las insulinas. Ahora tenemos una insulina semanal en fase 3 y una insulina sensible a la glucosa que espero que esté pronto en los pacientes y que espero que suponga una gran mejora.
He estado intentando pensar en otro momento de mi carrera cubriendo la industria farmacéutica, que no haya sido durante el Covid-19, en el que haya habido tanto interés por un tipo de medicamento como el que rodea a los fármacos BPL. ¿Hubo algún momento en el desarrollo de Mounjaro en el que intuyeras que te verías arrastrado por este tipo de zeitgeist cultural?
Me gustaría poder decir que sí, que lo supe desde el principio. Pero no fue así.
Sabíamos que la obesidad era un enorme problema a escala de pandemia en el mundo desarrollado, impulsado en gran medida por factores genéticos, que luego se combinan con un entorno de calorías ricas y fácilmente disponibles y alimentos obesogénicos. Y las personas con obesidad tienen un riesgo mucho mayor de padecer enfermedades cardiacas, de desarrollar diabetes de tipo 2, de padecer cáncer o de morir de Covid, de artritis reumatoide y de apnea obstructiva del sueño, en fin, la obesidad es probablemente un importante factor de riesgo. Así que queríamos trabajar en esa enfermedad y podrías pensar que los comerciales deberían estar súper entusiasmados porque es un mercado enorme. Es todo lo contrario. Dicen que la diabetes es el mercado. Los fármacos para la obesidad nunca han tenido éxito, no perdamos el tiempo con eso. Fue realmente un enfoque impulsado por la ciencia y la medicina, no “esto se va a convertir en una sensación viral de Internet”. Probablemente la primera vez que lo vimos fue cuando todos los demás lo hicieron, que fue cuando Novo lanzó su fármaco y nosotros lanzamos el nuestro [para la diabetes].
Lilly ofreció recientemente datos que sugieren que un nuevo fármaco contra la obesidad llamado retatrutida (también conocido como “Triple G”) podría ayudar a algunas personas a perder hasta un 30% de su peso corporal. A medida que el listón de la pérdida de peso se pone más alto con cada nuevo fármaco, es difícil no preguntarse por el final del juego. Mientras Lilly y muchos otros siguen desarrollando nuevos tipos de fármacos para la pérdida de peso, ¿habrá un punto a partir del cual ya no sea necesario mejorar?
Mostré una diapositiva en una reunión de la empresa que mostraba el número de personas de nuestro estudio sobre la obesidad con tirzepatida que ya no tenían obesidad, su IMC era inferior a 30, al final del estudio. Pero luego mostré la otra mitad: tomaron este gran fármaco y su eficacia transformadora, y siguen teniendo la enfermedad que intentamos tratar. Así que necesitamos algo más fuerte. La Triple G podría ser eso. Pero no puedes seguir haciendo esto para siempre, ¿verdad? Probablemente conseguiremos que la gran mayoría alcance su peso objetivo con un fármaco como la Triple G. Entonces, ¿cuánto esfuerzo debemos hacer para volver a fabricar algo que sea más fuerte?
Si la tirzepatida puede ofrecer un 50%, y quizá la Triple G nos lleve a tres cuartas partes, ¿significa eso que dentro de 10 años, si miro por el país o por el mundo, habrá la mitad de personas con obesidad o la cuarta parte de personas con obesidad? No lo creo. No se trata sólo de medicamentos más potentes, se necesitan otras cosas.
Una de las cosas que se necesitan es generar más conversación y más pruebas sobre los beneficios de la pérdida de peso en distintas afecciones. Estamos realizando estudios -un estudio sobre la insuficiencia cardiaca, un estudio sobre la apnea del sueño y cosas por el estilo- para demostrar cómo afecta la obesidad a esas enfermedades. Porque cuando un médico ve esto como una enfermedad y no sólo como un problema social, o un problema estético o de fuerza de voluntad, entonces ese nivel estimulará más conversaciones con los pacientes y un uso más apropiado de estos medicamentos una vez aprobados.
Los medicamentos tienen que encajar en la vida de las personas, lo que generalmente significa que tienen que estar fácil y ampliamente disponibles, y ser fáciles de usar. Entonces, ¿el próximo horizonte es hacer algo aún más fuerte? ¿O podríamos hacer algo que fuera una píldora oral... que pudiera fabricarse más fácilmente y estar más ampliamente disponible y ser más fácilmente utilizado por los pacientes? Empezamos a pensar en medicamentos que podrían restablecer el peso corporal y tener efectos muy duraderos, quizá una vez al año o algo así. Ahora mismo eso es cosa de ensueño. Pero cuando pensamos en la pandemia de obesidad, probablemente se trate más de ideas como ésa que de perseguir una mayor pérdida de peso.
Han hecho falta décadas para llegar a estos primeros fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer. ¿Qué se ha aprendido por el camino que pueda hacer que todo esto vaya más rápido la próxima vez?
Algunas de las cosas que hemos aprendido podemos aplicarlas a otras enfermedades. Tengo mis propios prejuicios, pero para mí el avance fundamental en la enfermedad de Alzheimer en las últimas décadas ha sido la capacidad de disponer de biomarcadores, inicialmente de imagen y ahora basados en la sangre, que pueden indicarnos la progresión y la patología de la enfermedad. Eso nos da algo a lo que apuntar: podemos saber si nuestro fármaco funciona, podemos saber a qué pacientes tratar. Sin ellos, el Alzheimer era tan heterogéneo - y muchos de los pacientes diagnosticados clínicamente de Alzheimer ni siquiera tienen la enfermedad. Y algunos van a progresar rápidamente. Y otros van a avanzar lentamente.
No tenemos eso para muchas otras enfermedades prevalentes. Realmente no lo tenemos para las enfermedades psiquiátricas [o] enfermedades como el lupus o la artritis reumatoide. Así que nos enfrentamos a problemas relacionados con la heterogeneidad de los pacientes.
En el Alzheimer, se tardó una o dos décadas en crear esos biomarcadores, y se necesitó gente que dijera: “Quiero trabajar en esto”. Y parte de ello fue el mundo académico, parte de ello fueron empresas, parte de ello fueron asociaciones público-privadas. Ése es el tipo de cosas que probablemente necesitamos estimular en otras enfermedades crónicas. Creo que incluso la obesidad debe ser una enfermedad heterogénea. Pero no entendemos realmente cómo diagnosticar cuáles son las distintas causas de la obesidad, los factores genéticos y otras cosas en distintos pacientes, lo que podría ser otra frontera de la diabetes y la obesidad.
Aunque el donanemab y el Leqembi de Eisai/Biogen son un buen comienzo, no son una cura. ¿Cómo se plantea Lilly aprovechar estos fármacos para aportar un cambio más significativo a la vida de las personas con Alzheimer y sus familias?
¿Por qué sólo tenemos un 30% de ralentización de la enfermedad, por qué no podemos detener la enfermedad al 100%? Y es poco razonable que muy pocas enfermedades las detengamos al 100%. Pero aquí queremos ser poco razonables y ofrecer efectos aún mayores. ¿Cómo lo hacemos? Sólo veo dos buenas ideas. Una es ir más temprano [en la enfermedad]. Y eso es lo que estamos haciendo, seguro. Así que sabremos la respuesta muy pronto.
La otra es que probablemente necesitemos una terapia combinada en los pacientes sintomáticos. Es una gran pregunta abierta: ¿Cómo hacemos una terapia combinada? En nuestra opinión, siendo simples y aburridos, la tau es la otra gran patología del Alzheimer, por lo que queremos bloquear la propagación de la tau en los pacientes. El paradigma fácil de pensar es eliminar todas sus placas y luego darles un fármaco anti tau y ver si eso puede ralentizar aún más la progresión de la enfermedad. Ése es el tipo de cosas que haremos.
Pensando en dónde estaba Lilly hace una década más o menos frente a hoy, me pregunto cómo gestionáis las expectativas en torno a mantener este ritmo de éxitos.
Es un éxito de la noche a la mañana que lleva diez años gestándose. Tenemos que ser muy humildes en este negocio porque la ciencia es dura.
Cuando acepté este trabajo, me di cuenta de que soy el décimo jefe de I+D de Lilly en 100 años. Eso significa que hay una media de 10 años por persona. Y entonces empecé a marcar nuevos capítulos realmente grandes que Lilly ha escrito en medicina, empezando por la insulina. Podemos esperar que cada 10 años más o menos consigamos una, pero nuestra historia no es que hayamos tenido una cada 10 años. Quizá esta década consigamos dos. Definitivamente estamos escribiendo un nuevo capítulo en el tratamiento de la obesidad y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Creo que creamos expectativas de que estas cosas son raras. Se ha trabajado durante mucho tiempo para conseguir algo así. Y así, por el camino, necesitamos muchas otras cosas que también funcionen y sean grandes medicamentos. No somos tan buenos prediciendo cuáles van a ser las que aparezcan en la portada del New York Times o de Bloomberg o de donde sea. Así que es mejor trabajar en grandes medicamentos basados en una gran ciencia, y algunos de ellos escribirán nuevos capítulos en la historia de la medicina y otros serán medicamentos importantes que ayudarán a mucha gente, y eso también es bueno.
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